Resumo. A interface entre informática e ciências da saúde consolidou um ecossistema de modelagem capaz de transformar dados biomédicos em evidência acionável, embora ainda marcado por heterogeneidade metodológica e lacunas de validação. Este trabalho aborda esse cenário por meio de uma síntese quantitativa das aplicações de modelos matemáticos, estatísticos e de inteligência artificial (IA) em três frentes: identificação de biomarcadores, elucidação de mecanismos de doença e (re)posicionamento/desenvolvimento terapêutico. A abordagem incluiu busca semântica em repositórios acadêmicos amplos, triagem por elegibilidade (modelagem avançada, foco em saúde humana, desfechos mensuráveis, descrição metodológica e validação) e extração padronizada de métodos, focos, áreas terapêuticas e estratégias de validação, seguida de harmonização e análise de co-ocorrências. Os resultados mostram repurposing como foco predominante (26% das menções), seguido por mecanismos (16%) e biomarcadores (14%). A diversidade algorítmica é ampla: ML clássico/ensembles e deep learning dominam as aplicações, enquanto modelos lógicos/booleanos e biologia de sistemas (ODE/PDE) são centrais para estudos mecanísticos. As validações combinam cross-validation, ensaios experimentais (in vitro/in vivo) e evidência do mundo real (EHR/claims), ainda com heterogeneidade de reporte. A síntese oferece um panorama objetivo das práticas atuais e destaca oportunidades de padronização de métricas, expansão de validações externas e integração multi-ômica, contribuindo para acelerar a translação para a medicina de precisão.
Autores: Rossana O. Souza , Wellington Francisco Rodrigues, Aristóteles Goés-Neto, Siomar de Castro Soares, Marcos A. dos Santos
1. Introdução
A interface entre informática e ciências da saúde consolidou um ecossistema de modelagem matemática, estatística e de IA capaz de transformar dados biomédicos em evidência acionável, integrando multi-ômicas, registros clínicos e conhecimento biomolecular [1]. Métodos que vão de regressão e ensembles a deep learning têm sido aplicados para identificar biomarcadores, elucidar mecanismos e acelerar a (re)descoberta de fármacos, com avanços em oncologia, neurodegeneração, mapeamento de vias causais e priorização de candidatos a reposicionamento, validados computacionalmente, experimentalmente e com dados do mundo real (EHR/claims) [2, 3]. Apesar do progresso, persistem desafios: heterogeneidade de dados e métricas, escassez de validação experimental, vieses de amostragem, limitações de reprodutibilidade e dificuldades de interpretabilidade clínica [4]. Assim, este trabalho realizou uma revisão guiada por busca semântica e extração padronizada para mapear aplicações de modelos matemáticos, estatísticos e de IA voltadas à identificação de biomarcadores, elucidação de mecanismos e reposicionamento de fármaco, quantificando distribuição por foco, métodos, áreas de doença e estratégias de validação, a fim de evidenciar oportunidades e limitações com impacto potencial na qualidade de vida [5].
2. Metodologia
Foi realizada uma síntese quantitativa de aplicações de modelos matemáticos, estatísticos e de IA em saúde. A estratégia incluiu busca semântica em repositórios indexados (e.g., Semantic Scholar, OpenAlex) focada em biomarcadores, mecanismos e reposicionamento terapêutico, seguida de triagem com critérios a priori (modelagem além de estatística descritiva, dados de saúde humana, descrição metodológica verificável e validação). Foram incluídos estudos originais, revisões sistemáticas e meta-análises.
A extração de dados seguiu protocolo padronizado com apoio de modelo de linguagem para raspar métodos, foco, área, fontes de dados, validações e achados-chave, com checagem humana amostral para consistência. A harmonização incluiu limpeza textual, padronização de abreviações, expansão de campos multivalorados, remoção de valores vazios e normalização de rótulos. Métodos foram agrupados por palavras-chave em classes (Deep Learning; ML; Lógico; Bayesian; etc), e duplicidades foram evitadas por deduplicação por par estudo-rótulo.
As análises consistiram em contagens, proporções e ocorrências (doença × foco; validação × foco), visualizadas por barras, bubble plot e heatmaps. A robustez decorreu de padronização, expansão de listas, deduplicação e clareza de que as métricas representam menções.
3. Conclusão
A síntese quantitativa (Fig. 1) indica que o reposicionamento de fármacos foi o foco predominante (26%), seguido por mecanismos de doença (16%) e biomarcadores (14%). Temas adicionais incluíram resposta a fármacos (8%), interações fármaco–fármaco e descoberta de alvos (4% cada), além de tópicos esparsos ligados à aplicabilidade e medicina de precisão. Houve ampla diversidade algorítmica: Random Forest foi mais frequente (7,5%), seguida por SVM (4,5%). Entre grupos, destacaram-se Other/Hybrid (43,3%), ML (14,9%) e Deep Learning (13,4%), enquanto modelagem lógica (7,5%) e biologia de sistemas (ODE/PDE; 6,0%) foram relevantes para mecanismos e alvos; Bayesian e graph e testes estatísticos completaram o panorama (~4,5% cada).
O painel doença × foco mostra predominância de oncologia, seguida por neurodegeneração e casos pontuais em cardiovascular, COVID-19, psoríase, osteoporose, saúde reprodutiva e transtornos de splicing. O reposicionamento concentrou-se em câncer e neurodegeneração, enquanto mecanismos foram analisados com redes, lógica e modelos ODE/PDE. Quanto à validação, observou-se uso de cross-validation (5-, 10-, 25-fold e variantes two-tiered), ensaios experimentais (in vitro/in vivo, dose–response, modelos murinos) e evidência do mundo real (EHR/claims). Houve ainda comparações com SOTA e validações externas; parte dos estudos, porém, não detalhou claramente a estratégia.
No geral, o reposicionamento é a aplicação mais recorrente de modelos estatísticos em saúde, impulsionada por ML ensembles e deep learning, enquanto modelos lógicos e de sistemas seguem essenciais para elucidar mecanismos e alvos. A diversidade de métodos e validações é ampla e o corpo de evidências reforça o potencial translacional desses enfoques para identificar biomarcadores, compreender vias patológicas e priorizar reposicionamentos; próximos passos incluem padronização de métricas, validações externas ampliadas e integração multiômica para acelerar aplicações em medicina de precisão.
Disponibilidade dos dados. O material suplementar e imagens de alta resolução deste manuscrito estão disponíveis em https://github.com/rossanaoliveirasouza/bioinformatica_2035/invitations.
4. Referências
[1] Raschka T, Sood M, Schultz B, Altay A, Ebeling C, Fröhlich H. AI reveals insights into link between CD33 and cognitive impairment in Alzheimer’s Disease. PLoS Comput Biol. 2023;19(2):e1009894.
[2] Aamer N, Asim MN, Dengel A. COMIC: Explainable Drug Repurposing via Contrastive Masking for Interpretable Connections. bioRxiv. 2025:2025.03.26.645428.
[3] Montagud A, Béal J, Tobalina L, Traynard P, Subramanian V, Szalai B, et al. Patient-specific Boolean models of signaling networks guide personalized treatments. bioRxiv. 2021:2021.07.28.454126.
[4] Maeser D, Gruener RF, Galvin R, Lee A, Koga T, Grigore FN, et al. Integration of Computational Pipeline to Streamline Efficacious Drug Nomination and Biomarker Discovery in Glioblastoma. Cancers (Basel). 2024;16(9).
[5] Voutouri C, Nikmaneshi MR, Hardin CC, Patel AB, Verma A, Khandekar MJ, et al. In silico dynamics of COVID-19 phenotypes for optimizing clinical management. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021;118(3).