A toxicidade renal causada por medicamentos é desafio crescente à saúde pública, principalmente com o aumento da complexidade das exposições químicas concomitantes, que compõem o expossoma humano, conjunto total de exposições químicas a que somos expostos ao longo da vida. Essas coexposições podem modificar a resposta biológica dos rins, incluindo vias imunológicas, e alterar o risco de lesão renal, fenômeno ainda pouco explorado pela toxicologia tradicional. Nosso estudo apresenta um modelo mecanístico computacional, baseado em Bioinformática de Redes, para identificar potenciais interações entre fármacos e agentes químicos externos. A proposta integra dados ômicos, informações de vias metabólicas e toxicogenômica, permitindo mapear vias moleculares associadas à modulação do potencial nefrotóxico. O modelo busca compreender como exposições ambientais crônicas influenciam vias biológicas renais, alterando mecanismos de toxicidade e limiares de suscetibilidade. Essa abordagem, ao converter informações sistêmicas em métricas mecanísticas mensuráveis, alinhada às Novas Abordagens Metodológicas (NAMs) e aos princípios da Toxicologia Mecanicística, fornece uma estrutura reprodutível, biologicamente interpretável e auxilia na tomada de decisões em segurança farmacológica e regulatória, minimizando riscos à saúde pública.
Autores: Barbara Moreira Amaral, Nathalia Stephanie Oliveira Nascimento, Anne Josiele Lima Vital, Carlos Alberto Tagliati
1. Introdução
A toxicidade renal induzida por fármacos representa um importante problema de saúde pública, contribuindo para o agravamento de condições clínicas crônicas e elevando os índices de morbidade e mortalidade. A nefrotoxicidade medicamentosa é uma das principais causas de disfunção renal adquirida. Embora mecanismos clássicos, como lesão tubular e inflamação, estejam bem descritos, o contexto real de exposição humana é mais complexo [1].
Diversos são os casos relatados de indivíduos que apresentam histórico único de exposições ambientais crônicas, parte do que se conhece como expossoma, que modulam vias moleculares e imunológicas, influenciando a resposta renal a medicamentos e alterando o limiar de toxicidade individual. Essa modulação ainda é pouco explorada, mas evidências recentes apontam o papel de poluentes e contaminantes emergentes na progressão de doenças renais crônicas [3]. O desafio consiste na questão de que os métodos tradicionais de avaliação de segurança analisam substâncias isoladamente, o que limita a previsão de respostas mais complexas e torna mais difícil o desenvolvimento de modelos mecanísticos mais robustos.
Diante disso, a Toxicologia Mecanicística fornece a estrutura para compreender a sequência de eventos que levam a um desfecho adverso. Já a Toxicologia de sistemas (Systems Toxicology) aumenta esse cenário quando une dados moleculares e funcionais provenientes de vários níveis biológicos [5]. A Toxicologia de Redes (Network Toxicology) surge dessa estrutura, uma vez que permite mapear interações, como por exemplo, redes de genes, proteínas e vias de sinalização, e seus efeitos sob condições de coexposição, ou seja, oferece uma perspectiva do corpo como um sistema interligado e demonstra de que forma variadas exposições químicas reconfiguram essas conexões [2,4,6,7]. A partir dessa estratégia, é possível unirmos informações de diferentes áreas da biologia molecular para gerar modelos de sistemas biológicos capazes de identificar rapidamente vias-alvo e modos de ação de fármacos e outras substâncias químicas.
Com o auxílio dessas plataformas, esta pesquisa utiliza a Bioinformática de Sistemas para apresentar um modelo computacional que pode explorar como exposições externas modulam vias renais e imunológicas, estimulando os avanços em toxicologia preditiva, a partir de modelos mecanísticos baseados em dados e contribuindo para práticas mais seguras em saúde pública e no uso de fármacos.
2. Abordagem Metodológica em Toxicologia de Redes
A metodologia proposta foi desenvolvida para enfrentar um dos principais desafios da toxicologia contemporânea: a dificuldade de prever a nefrotoxicidade induzida por fármacos em cenários de múltiplas exposições, uma das dimensões centrais do expossoma. Diferentemente de métodos tradicionais, que buscam avaliar a segurança através da análise das substâncias isoladamente e não de interações sistêmicas. Para isso, o trabalho integra princípios da toxicologia de sistemas e, de forma mais específica, da toxicologia de redes que analisa como diferentes exposições químicas afetam redes moleculares interconectadas. Essa abordagem amplia a visão clássica da toxicologia ao permitir a análise em diferentes níveis dos efeitos que possam ser gerados nas células e a identificação de nós críticos de toxicidade renal. Métodos baseados em rede têm se mostrado promissores na predição dos efeitos de fármacos e xenobióticos, elucidar modos de ação e identificar biomarcadores relevantes [5].
1. Curadoria e integração dos dados
Para criar o Atlas de Assinaturas Moleculares Renais, é realizada uma curadoria e integração de dados multiômicos e toxicogenômicos de fontes públicas (GEO, CTD, LINCS, ToxCast, entre outros), principalmente genômicos e transcriptômicos, os dados priorizados no estudo são com qualidade estatística controlada e padronizados, a combinação de dados multiômicos para construir redes biomoleculares capazes de predizer alvos e vias tóxicas de substâncias exógenas é um dos pontos que fundamenta a toxicologia de redes, que ao ser empregada, possibilita a prevenção dos efeitos que surgem da interação de diferentes substâncias químicas [4, 6].
O Atlas será um recurso essencial para mapear vias biológicas afetadas e permitir análises comparativas de risco, auxiliando na identificação do potencial nefrotóxico em diferentes contextos de coexposição. A incorporação deste Atlas com técnicas de aprendizado de máquina é crucial, pois estudos recentes mostram que integrar aprendizado de máquina com dados ômicos tem melhorado a capacidade preditiva do risco de lesões renais de maneira mais precisa [8,9,10].
2. Construção da Rede e geração da estimativa de métricas de toxicidade
Os perfis moleculares são representados em redes de interação proteína-proteína (PPI), e torna-se possível identificar e medir as alterações funcionais e moleculares causadas pela interação de múltiplos agentes. Com base nessas alterações, geramos uma estimativa métrica (índice) da modulação tóxica que avalia a resposta celular e mostra, através de dados quantificáveis, o nível da modulação tóxica em vias renais. Esse índice será utilizado como uma variável de entrada para um modelo preditivo baseado em aprendizado de máquina, empregado de forma exploratória para estimar a modulação do risco nefrotóxico em diferentes cenários de coexposição.
3. Robustez e validação do Modelo
Para garantir que o modelo tenha robustez, confiabilidade e uma boa adaptação, duas ideais principais serão avaliadas:
a) Critério de seleção de dados:
Os bancos de dados priorizados serão públicos e consolidados na área de bioinformática e biologia de sistemas. Serão incluídos apenas estudos que possuem controle estatístico adequado e padronização de métricas, para ajudar a reduzir ruídos e imprecisões em experimentos diferentes.
b) Validação:
O conjunto de dados é dividido em grupos de treinamento e grupos de testes, para garantir que o algoritmo aprenda padrões reais e apresente resultados de forma eficiente. Técnicas como validação cruzada serão adotadas para assegurar que os resultados sejam reprodutíveis e robustos, verificando se ele consegue aplicar o que foi inserido.
4. Impacto social da abordagem
O fluxo metodológico do trabalho está detalhado na figura 1. Ele representa um progresso significativo para as Novas Abordagens Metodológicas e para a ciência translacional. Ao transformar interações biológicas complexas em previsões quantitativas, ele fortalece a segurança de fármacos e contribui para a proteção da saúde pública, oferecendo ferramentas inovadoras para prevenir efeitos adversos renais e orientar triagens pré-clínicas. Desse modo, a metodologia une rigor científico à importância para a sociedade, evidenciando como a bioinformática pode apoiar práticas mais seguras e preditivas no desenvolvimento de fármacos.
Figura 1. Fluxograma conceitual do modelo preditivo do risco nefrotóxico em coexposição química. O esquema ilustra a metodologia em cinco fases: (1) Curadoria e integração de dados multiômicos e toxicogenômicos para a (2) Construção de um Atlas de assinaturas moleculares renais. (3) A Bioinformática de Redes é utilizada para o mapeamento de vias noduladas e interações PPI. (4) A complexidade da rede é quantificada por uma estimativa de métricas mecanicísticas de toxicidade, que vai alimentar algoritmos de Machine Learning para a (5) Previsão do risco nefrotóxico e suporte à decisão regulatória.
3. Considerações Finais
O presente estudo apresenta um novo modelo mecanístico capaz de avaliar a modulação biológica do risco nefrotóxico em cenários de exposição múltipla. Integrando dados ômicos e redes moleculares, a abordagem oferece previsões in silico éticas e reprodutíveis, ampliando a capacidade de antecipar efeitos adversos renais e elevando os padrões de segurança farmacológica. Ao demonstrar o potencial da bioinformática na análise de interações complexas, o modelo fortalece as NAMs e contribui para práticas mais seguras e preditivas em saúde e toxicologia translacional.
4. Referências
[1] Ali, S.; Shahzad, M.; Aftab, M.; Ashraf, S. M. Review article – Drug-induced kidney disease: epidemiology, pathophysiology, risk factors, diagnosis and prevention. International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research, v. 84, n. 2, p. 52–60, 2024
[2] Del Giudice, G.; Serra, A.; Pavel, A.; Torres Maia, M.; Saarimäki, L. A.; Fratello, M.; Federico, A.; Alenius, H.; Fadeel, B.; Greco, D. A network toxicology approach for mechanistic modelling of nanomaterial hazard and adverse outcomes. Advanced Science, Weinheim, v. 11, n. 32, e2400389, 2024. DOI: 10.1002/advs.202400389..
[3] Liang, K. H.; Colombijn, J. M. T.; Verhaar, M. C.; Ghannoum, M.; Timmermans, E. J.; Vernooij, R. W. M. The general external exposome and the development or progression of chronic kidney disease: A systematic review and meta-analyses. Environmental Pollution, v. 358, p. 124509, 2024. DOI: https://doi.org/10.1016/j.envpol.2024.124509.
[4] Lin, Y.; Tao, Z.; Xiao, X. Network toxicology and its application in studying exogenous chemical toxicity. Journal of Environmental and Occupational Medicine, v. 32, n. 3, p. 275–278, 2025. DOI: 10.11836/JEOM24348.
[5] Sturla, S. J. et al. Systems toxicology: from basic research to risk assessment. Chemical Research in Toxicology, v. 27, n. 3, p. 314–329, 2014. DOI: 10.1021/tx400410s.
[6] Valls-Margarit, J.; Piñero, J.; Füzi, B.; Cerisier, N.; Taboureau, O.; Furlong, L. I. Assessing network-based methods in the context of system toxicology. Frontiers in Pharmacology, v. 14, p. 1225697, 12 jul. 2023. DOI: 10.3389/fphar.2023.1225697.
[7] Zhang, W. Network toxicology: a new science. Computational Ecology and Software, v. 6, n. 2, p. 31–40, 2016. Disponível em: http://www.iaees.org/publications/journals/ces/onlineversion.asp.
[8] Gong, Y. et al. In silico prediction of potential drug-induced nephrotoxicity with machine learning methods. Frontiers in Pharmacology, v. 14, p. 1222453, 2023. DOI: 10.3389/fphar.2023.1222453.
[9] Wang, W. et al. Artificial Intelligence and Machine Learning Models for Predicting Drug-Induced Kidney Injury in Small Molecules. Molecules, v. 27, n. 23, 8436, 2022. DOI: 10.3390/molecules27238436.
[10] Kim, M. T.; Allen, B. C.; Clewell, H. J. The utility of new approach methodologies (NAMs) in human health risk assessment. Current Opinion in Toxicology, v. 20–21, p. 100344, 2020. DOI: 10.1016/j.cotox.2020.10.005.