A Doença Renal Crônica (DRC) é um problema crescente de saúde pública mundial. A losartana, um fármaco usado para controle da pressão arterial, também é amplamente utilizada de forma off-label, fora das indicações originais aprovadas, em pacientes com DRC devido aos seus possíveis efeitos nefroprotetores. No entanto, estudos recentes indicam que, em determinados contextos, o fármaco pode atuar em vias moleculares que contribuem para a lesão renal. Compreender esses mecanismos é uma lacuna crítica para a avaliação da segurança e da eficácia do tratamento. Para ajudar a esclarecer o problema, apresentamos um modelo de trabalho, framework conceitual mecanístico, baseado em uma abordagem de toxicologia preditiva integrativa. Esse modelo utiliza análises bioinformáticas para identificar genes e processos biológicos relevantes, além de validação in vitro para avaliar a modulação de vias associadas à nefrotoxicidade induzida pela losartana. O objetivo é contribuir para o monitoramento da segurança dos fármacos e para a identificação de biomarcadores relacionados à lesão renal. A proposta está alinhada às Novas Abordagens Metodológicas (NAMs) e aos Modelos de Avaliação Integrada (IATA), estratégias modernas de avaliação de risco que reduzem o uso de animais e otimizam o desenvolvimento de testes toxicológicos.
Palavras-chave: Toxicologia Preditiva; NAMs; Bioinformática; Nefrotoxicidade
Autores: Barbara Moreira Amaral, Larissa Camila Ribeiro de Souza, Nathalia Stephanie Oliveira Nascimento, Anne Josiele Lima Vital, Carlos Alberto Tagliati
Introdução
A Doença Renal Crônica (DRC) constitui um problema de saúde pública crescente, responsável por 1,5 milhão de mortes em 2021 [1]. Caracterizada por apresentar progressão lenta, silenciosa e diagnóstico, muitas vezes, tardio, a DRC representa uma das principais causas de morbimortalidade associadas ao envelhecimento e às doenças metabólicas [2]. Na falta de terapias específicas, torna-se crucial investir em métodos de prevenção e na identificação antecipada de lesões renais.
A losartana potássica, um fármaco usado para controlar a pressão arterial, é amplamente prescrita para pacientes com DRC devido aos seus efeitos potencialmente nefroprotetores. Esse uso é classificado como off-label, o que significa que ocorre fora da indicação oficialmente aprovada por agências regulatórias. Entretanto, estudos recentes indicam que, sob determinadas condições, o fármaco pode afetar vias moleculares que promovem inflamação e estresse celular, o que, por sua vez, pode contribuir para a geração de lesões renais [3]. Essa lacuna de mecanismo, onde um fármaco utilizado para proteger, mas que, em certos casos, pode prejudicar, reforça a necessidade de compreender melhor os mecanismos moleculares envolvidos na toxicidade renal por medicamentos.
Com base nesse cenário, a integração de métodos computacionais e experimentais é crucial para aprofundar o conhecimento sobre a ação da losartana. Nosso modelo conceitual traz uma abordagem alinhada às Novas Abordagens Metodológicas (NAMs) e aos Modelos de Avaliação Integrada (IATA), que constituem estratégias de avaliação de risco que integram dados computacionais, ensaios in vitro e outras evidências, permitindo uma compreensão mais ampla dos mecanismos de toxicidade [4]. Utilizando ferramentas de bioinformática, incluindo mineração de dados , enriquecimentos de vias e construção de redes (in silico), seguidas de validações in vitro, nosso objetivo é investigar como a losartana modula vias relacionadas à inflamação e ao estresse celular, visando um modelo toxicológico mecanístico e mais preditivo. Essa pesquisa reforça o papel da ciência translacional na segurança farmacológica, aproximando a teoria da prática clínica e da prevenção de efeitos adversos em terapias renais [5].
Desenvolvimento do Modelo mecanístico conceitual
O framework mecanístico conceitual que propomos é um modelo estruturado, semelhante a um mapa de pesquisa, criado para orientar as análises voltadas para a compreensão de como a losartana pode modular vias biológicas específicas. Ele organiza, de forma sequencial, as etapas analíticas necessárias para investigação dos possíveis mecanismos envolvidos na nefrotoxicidade do fármaco.
Este modelo inicia-se com a mineração sistematizada de dados genômicos e toxicogenômicos em bancos públicos específicos e de vasta curadoria, como GeneCards e Comparative Toxicogenomics Database – CTD [6]. Para a etapa de organização e visualização das relações entre genes e processos biológicos, utilizamos ferramentas bioinformáticas amplamente empregadas na área, como o STRING e softwares como Cytoscape, além de scripts em Python para processamento e análise dos dados. Essa abordagem, apoiada por revisão detalhada da literatura, é fundamental no contexto das NAMs [4], pois permite melhorar o processo e reduzir a necessidade de testes extensos e de modelos animais.
Após essa etapa, os genes identificados são submetidos a análises de enriquecimento de vias biológicas, com o objetivo de mapear eventos-chave iniciais potencialmente relacionados à toxicidade renal. A identificação desses eventos confere ao estudo um caráter mecanístico e preditivo [5], servindo de base para o desenvolvimento de futuras vias de efeito adverso em nefrotoxicidade.
A combinação dessas descobertas permite a construção de um modelo mecanístico conceitual que orienta para a etapa de validação experimental. A pesquisa propõe uma abordagem translacional e a etapa posterior de validação é realizada com experimentos in vitro. A avaliação da viabilidade celular (citotoxicidade) será realizada em etapas subsequentes para validar o modelo. Em conjunto, a análise da expressão gênica em modelos celulares renais permitirá quantificar a modulação dos biomarcadores identificados na etapa in silico, confirmando a relevância biológica das vias de interesse e do modelo conceitual.
Por fim, a combinação entre dados públicos, análises computacionais e validação experimental possibilita estabelecer um fluxo de pesquisa contínuo em toxicologia preditiva, reforçando a aplicabilidade dos NAMs no contexto da DRC [4, 5]. Conforme ilustrado na Figura 1, esse workflow conecta a hipótese central da pesquisa ao modelo proposto. Essa abordagem demonstra o potencial da toxicologia mecanicista como ferramenta estratégica para inovação, favorecendo o desenvolvimento de estratégias mais seguras e personalizadas para o uso de fármacos, tanto ao nível científico quanto regulatório.
Figura 1. Workflow integrativo proposto para o desenvolvimento do modelo mecanístico conceitual. O esquema ilustra um mapa de pesquisa em três etapas cruciais. Inicialmente, na fase in silico (caixas verdes), a mineração de dados e a focada nos mecanismos ajudam a identificar as vias celulares e os biomarcadores de interesse. Depois, na fase de validação (caixas roxas), métodos in vitro são utilizados para confirmar a modulação dos biomarcadores selecionados. Para concluir, a junção dos resultados e o suporte ao desenvolvimento de AOPs de nefrotoxicidade (caixas amarelas) destacam a possível aplicação prática da abordagem
Considerações Finais
O objetivo é demonstrar que a combinação de abordagens in silico e in vitro constituirá uma estratégia eficiente e ética para investigar a nefrotoxicidade de fármacos como a losartana. As análises bioinformáticas permitirão identificar processos e biomarcadores relevantes, fortalecendo modelos preditivos, avaliação de segurança e práticas clínicas mais seguras. Essa integração orientará experimentos futuros, inclusive a validação do trabalho, de forma mais direcionada, reduzindo etapas exploratórias e otimizando recursos.
Referências
[1] Global Burden Of Disease (Gbd). Global Health Data Exchange (GHDx): Global Burden of Disease Study 2025 (GBD 2025 Results). Institute for Health Metrics and Evaluation (IHME), 2025.
[2] National Kidney Federation (Nkf). Chronic Kidney Disease in the Global Burden Context. Revisão: maio de 2025. Disponível em: <kidney.org.uk>.
[3] Suji, T.; Hosoda, A.; Toriyama, Y.; Yoshida, Y.; Kohno, T. Renin-angiotensin system inhibitors combined with cisplatin exacerbate cisplatin-induced nephrotoxicity in mice. Translational Oncology, v. 18, p. 101369, 2022. DOI: 10.1016/j.tranon.2022.101369.
[4] OECD. Guidance Document on the Reporting of Defined Approaches and Individual Information Sources to Be Used Within Integrated Approaches to Testing and Assessment (IATA). OECD Publishing, Paris, 2021. DOI: 10.1787/5jlv1m9m9r8v-en.
[5] Barnes, D. A.; et al. Development of an Adverse Outcome Pathway network for nephrotoxicity. Archives of Toxicology, v. 98, n. 7, p. 2153–2168, 2024. DOI: 10.1007/s00204-024-03688-y.
[6] Liu, Y.; Chen, S.; Ge, W. et al. Toxicogenomics analysis of kidney injury using the Comparative Toxicogenomics Database. Arch Toxicol. 2020;94(5):1615–1631. DOI: 10.1007/s00204-020-02741-9.