A toxicologia desempenha um papel essencial no desenvolvimento de fármacos, e precisa estar alinhada às exigências regulatórias. As ferramentas computacionais representam um avanço na toxicologia contemporânea ao fornecer novos caminhos na previsão de risco e superação das limitações éticas e técnicas quanto aos modelos clássicos com animais. Métodos baseados em mecanismos oferecem maior interpretabilidade a partir da associação com mecanismos de toxicidade, constituindo um caminho para suprir as exigências de diretrizes regulatórias que buscam robustez comprovada das abordagens computacionais. Nesse contexto, a toxicologia in silico tem fornecido as ferramentas necessárias para a previsão do potencial tóxico dos compostos de forma estratégica, possibilitando a priorização de compostos com os melhores perfis de segurança. As abordagens baseadas na estrutura 3D, na relação entre a estrutura e a atividade e em grandes volumes de dados produzem modelos preditivos robustos, enquanto “métodos orientados por especialistas” fornecem inferências especializadas baseadas no conhecimento prévio do perfil das moléculas. Porém, os modelos in silico ainda possuem limitações, como a variabilidade dos dados e complexidade. Apesar disso, a toxicologia in silico vem se consolidando como uma área essencial, promovendo métodos alternativos ao uso de animais e inovações metodológicas, suprindo demandas éticas, científicas e regulatórias.
Autores: Anne Josiele de Lima Vital, Larissa Camila Ribeiro de Souza, Barbara Moreira Amaral, Nathalia Stephanie Oliveira Nascimento, João Paulo Ataíde Martins, Carlos Tagliati
1. Introdução
A escala de desenvolvimento de fármacos é composta por uma série de etapas, desde o descobrimento de uma nova entidade molecular até a liberação comercial de um medicamento [1]. Na avaliação da segurança destes, o modelo clássico com animais apresenta limitações éticas e técnicas, como a limitada reprodutibilidade e elevados custos, justificando o uso de abordagens inovadoras. Nesse contexto, as ferramentas computacionais são importantes aliadas na fase atual da toxicologia, que abrange diversos métodos in silico na busca por performances mais preditivas [2], constituindo o objeto de discussão neste trabalho.
2. A toxicologia in silico e a avaliação de segurança de fármacos
A bioinformática é uma área fundamental para a toxicologia contemporânea, especialmente aplicada ao desenvolvimento de fármacos, pois disponibiliza uma ampla gama de ferramentas que auxiliam na solução de limitações relativas às ferramentas tradicionais. Este novo cenário se pauta na predição do risco, objetivo central da toxicologia preditiva, que surgiu como uma área de pesquisa necessária frente às dificuldades envolvendo modelos clássicos utilizando animais [3]. Apesar de tais abordagens integrarem protocolos bem estabelecidos na avaliação de segurança, fundamentando diretrizes internacionais, apresentam lacunas relativas à longa duração de experimentos, altos custos por composto e em relação à sua preditividade [4].
Dificuldades na extrapolação entre espécies são bem documentadas, por exemplo, para a nefrotoxicidade de fármacos, onde modelos animais frequentemente não reproduzem de forma precisa o dano renal observado em humanos [5]. Ainda nesse contexto, no estudo da lesão hepática induzida por fármacos, existem preocupações em relação ao processo de metabolização, uma vez que muitos modelos animais comuns não possuem homólogos enzimáticos com a mesma especificidade de substrato, além de apresentarem diferenças relevantes na função e expressão de outras enzimas metabólicas [6]. Além disso, questões éticas envolvendo o uso de animais na pesquisa vêm sendo debatidas globalmente, fazendo com que surgissem os princípios dos 3Rs – Reduction, Refinement, Replacement – que buscam promover a redução, o refinamento e a substituição do uso de animais na pesquisa, impulsionando abordagens éticas e explorando alternativas mais eficazes [7].
As diversas aplicações e técnicas referentes aos métodos computacionais em toxicologia estão representadas na Figura 1.
Figura 1. Diferentes técnicas empregadas em toxicologia computacional: métodos estruturais, data-driven, (Q)SAR, read-across, análises ômicas e sistêmicas [8],[12],[13].
Abordagens data-driven e baseadas em estrutura-atividade utilizam grandes volumes de dados toxicológicos para criar modelos robustos, capazes de identificar padrões e relações entre propriedades químicas e respostas biológicas [8]. A iniciativa CATMoS (Collaborative Acute Toxicity Modeling Suite) ilustra esse potencial ao fornecer estimativas de toxicidade aguda oral estruturadas, seguindo critérios que favorecem sua integração em contextos regulatórios [9]. Os alertas estruturais e read-across, conhecidos como “métodos orientados por especialistas”, fornecem inferências confiáveis, sendo formalmente aceitas por agências como a OECD (Organisation for Economic Co-operation and Development) e a ECHA (European Chemicals Agency) [8]. Também é possível integrar diferentes técnicas na busca pela otimização do desempenho, como a aplicação de aprendizagem de máquina avançada em modelos de relação estrutura-atividade quantitativos (QSAR) [10],[11]. A modelagem orientada a mecanismos e o conceito de via de efeitos adversos (AOP) buscam trazer uma representação concreta dos processos de toxicidade, fornecendo interpretações mecanicistas exigidas por marcos regulatórios [8],[12],[13]. A diretriz ICH M7 (R2) reconhece oficialmente o uso de técnicas in silico como ferramentas válidas para a avaliação de mutagenicidade, desde que sejam aplicadas duas abordagens independentes e complementares em QSAR: (a) baseada em regras; (b) baseada em estatística [14]. Desta forma, a priorização de compostos químicos na escala de desenvolvimento de fármacos é orientada, buscando estabelecer o equilíbrio entre a substância e suas propriedades de segurança [3],[8].
Dado o seu potencial, é importante reconhecer que essas ferramentas apresentam algumas limitações. A qualidade, curadoria e propriedades de dados disponíveis são pontos cruciais para o sucesso da aplicação dos métodos in silico. A complexidade de algumas estratégias frequentemente dificulta a interpretabilidade mecanicista [8]. A aplicação de modelos onde o funcionamento interno não é totalmente compreendido, também conhecidos como “caixas-pretas”, restringe a aceitação regulatória, que requer robustez e confiabilidade comprovada [13],[15].
Desta forma, a toxicologia in silico é um campo emergente, que desempenha um papel crucial na avaliação de segurança de fármacos, com impactos positivos na pesquisa e desenvolvimento. Trata-se de uma área que promove o uso de métodos alternativos ao uso de animais e de novas abordagens metodológicas (NAMs), sendo uma alternativa inovadora na solução de lacunas existentes, suprindo a demanda ética e regulatória cada vez mais forte na atualidade.
Agradecimentos. Os autores agradecem à agência de fomento à pesquisa CAPES.
3. Referências
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[2] WANG, Ningning et al. Data-driven toxicity prediction in drug discovery: Current status and future directions. Drug Discovery Today, [s. l.], v. 29, n. 11, p. 104195, 2024.
[3] ZHANG, Jiangyan et al. Computational toxicology in drug discovery: applications of artificial intelligence in ADMET and toxicity prediction. Briefings in Bioinformatics, [s. l.], v. 26, n. 5, p. bbaf533, 2025.
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[10] ROE, Hannah M. et al. A Systematic Analysis of Read-Across Adaptations in Testing Proposal Evaluations by the European Chemicals Agency. ALTEX, [s. l.], v. 42, n. 1, p. 22–38, 2025.
[11] TROPSHA, Alexander et al. Integrating QSAR modelling and deep learning in drug discovery: the emergence of deep QSAR. Nature Reviews Drug Discovery, [s. l.], v. 23, n. 2, p. 141–155, 2024.
[12] CIALLELLA, Heather L.; ZHU, Hao. Advancing Computational Toxicology in the Big Data Era by Artificial Intelligence: Data-Driven and Mechanism-Driven Modeling for Chemical Toxicity. Chemical Research in Toxicology, [s. l.], v. 32, n. 4, p. 536–547, 2019.
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[14] INTERNATIONAL COUNCIL FOR HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE. ICH M7(R2): Assessment and control of DNA reactive (mutagenic) impurities in pharmaceuticals to limit potential carcinogenic risk. Geneva: ICH, 2023.
[15] POLISHCHUK, Pavel. Interpretation of Quantitative Structure–Activity Relationship Models: Past, Present, and Future. Journal of Chemical Information and Modeling, [s. l.], v. 57, n. 11, p. 2618–2639, 2017.